Síndrome de Li-Fraumeni

A Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é caracterizada por múltiplos tumores primários em crianças e adultos jovens, sendo predominantemente tumores de partes moles, osteossarcomas, cancro de mama, tumor de SNC, carcinoma adrenocortical e leucemia.

É uma síndrome rara de predisposição ao cancro com caráter autossómico dominante, alta penetrância e associada à mutação germinativa no gene TP53 (OMIM #151623).

Incidência

Estão identificadas, na literatura científica, 264 mutações germinativas, descritas em 261 famílias ou indivíduos e depositadas no banco de dados de mutações em TP53 da International Agency for the Research on Cancer (IARC).

Espectro

Diversos tipos de tumores malignos estão directamente relacionados à LFS, tais como: sarcoma, leucemia, tumores do sistema nervoso central, tumores adrenocorticais e cancro de mama de início em idade jovem (Quadro 1). Devem-se relacionar, ainda, outros tipos de cancro que são frequentes em famílias com LFS, dentre eles melanoma, tumores de células germinativas, tumores gástricos e tumor de Wilms e outros em casos individuais de LFS, tumores de pâncreas, pulmão, laringe, próstata e linfomas. 

Quadro 1 - Tumores mais frequentemente associados a LFS e LFL (Li-Fraumeni Like)

Tumores infantis	Sarcoma Leucemia Tumor do sistema nervoso central Cancro adrenocortical  Tumor de Wilms
Tumores em adultos	Cancro de mama Melanoma Tumor de células germinativas Cancro gástrico Cancro de pâncreas Cancro de pulmão Cancro de laringe Cancro de próstata Linfoma

Penetrância/Idade

Estima-se que pacientes com LFS apresentam 50% de probabilidade de desenvolver tumores antes dos 30 anos de idade, comparados a 1% na população geral; e que 90% dos portadores desenvolvem cancro até aos 70 anos de idade. Portadores que desenvolveram tumor na infância são mais susceptíveis ao desenvolvimento de tumores secundários e têm risco aumentado para o desenvolvimento de múltiplos tumores primários. Esses pacientes apresentam maior incidência de tumores secundários em regiões tratadas por radioterapia e o risco aparenta ser maior em mulheres, em parte devido ao alto risco de desenvolvimento de cancro de mama.

Genes Envolvidos/Função

O papel do gene TP53 na regulação do ciclo celular e sua participação directa no controle da apoptose são determinantes, recebendo o gene por isso a denominação de “guardião do genoma”. O TP53 é um gene supressor de tumor localizado no braço curto do cromossoma 17 , com o tamanho aproximado de 20 kb e contendo 11 Exões.  O TP53 codifica uma proteína de 393 aminoácidos que se liga a sequências específicas de DNA e age como factor de transcrição dos genes reguladores do crescimento celular. A proteína p53 é rapidamente convertida a sua forma activa sob a acção de factores que destroem o DNA e está inactiva na maior parte de cancros  humanos devido a mutações no gene TP53 ou por acção de proteínas virais. A perda de heterozigose leva à inativação do alelo selvagem nos tumores LFS, assim como em tumores esporádicos.